近日，來自上海復旦大學附屬婦產科醫院病理科的鐘芳芳等在《Frontiers in Oncology》(IF:5.738)上發表研究成果《HPV genotyping of cervical histologic specimens of 61,422 patients from the largest women hospital in China》，研究有明確組織學診斷結果的患者隊列中HPV的基因型別。

結論：中國人群HPV基因型分佈與西方人群不同，在宮頸癌前病變和癌症中發現了一些高危HPV型別，該型別未包括在目前的HPV疫苗中，這些數據為未來HPV疫苗的開發提供了基礎知識。

方法：使用BMRT試劑（江蘇凯时APP生物科技股份有限公司）對21種HPV進行基因分型檢測，包含18種高危型HPV (hrhpv) (HPV16、18、31、33、45、58、35、52、56、39、51、68、59、53、66、26、73和82)和3種低危型HPV（lrhpv） (HPV6、11和81)。本研究共納入61422例在宮頸組織學診斷前6個月內有HPV基因分型結果的病例。

結果
一：研究人群

61422例研究人群中，總的hrHPV陽性率為55.1%；其中，hrHPV陽性率最高為ADSQ(94.1%)，其次為SCC(93.7%)、CIN2/3(92.8%)、CIN2/3+AIS(92%)和CIN1(88.4%)。高級別鱗狀上皮病變的hrHPV陽性率顯著高於腺體病變。當僅統計14種hrHPV基因型別(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68)時，hrHPV陽性率略有下降，為51.8%。lrHPV總檢出率為7.2%，其中CIN1的陽性率最高(14.6%)。

表1：在各種宮頸組織學樣本中的HPV感染患病率（CIN1:低級別鱗狀上皮病變；CIN2/3:高級別鱗狀上皮病變；SCC：宮頸鱗癌；AIS:內子宮頸原位腺癌；ADC：內子宮頸浸潤性腺癌;ADSQ：內子宮頸腺鱗癌；SNEC：內子宮頸小細胞神經內分泌癌。）

二：不同年齡組患者hrHPV感染情況

在除SCC和ADC之外的所有組織學類別中，＜30歲組hrHPV感染率最高。腺體病變中（ADC和AIS），≥50歲組HPV感染率顯著低於30~49歲組。

表2：不同年齡組織學組中hrHPV感染的患病率

三：多重hrHPV合併感染

多重hrHPV感染陽性率為30.5%(10322/33840)，其中有一個病例感染hrHPV型別多達10種。多重hrHPV感染率在CIN1病例中比例最高，為41.3% (3672/8896)；低年齡組(＜30歲)中多重hrHPV感染髮生率高於高年齡組，鱗狀病變的多重hrHPV感染髮生率也高於腺性病變(38.4% vs 21.8%)。

表3：不同組織學組hrHPV陽性病例中多重hrHPV感染的比例

四：hrHPV基因型在癌前病變或組織學陰性病例中的分佈

在組織學陰性病例中，最常見的HPV基因型為HPV52(10.1%)，其次為HPV16(7.1%)、HPV53(5.9%)、HPV58(5.9%)和HPV39(4.2%)。CIN1病例的hrHPV基因型分佈與陰性病例相似，但hrHPV陽性率較高，HPV52(25.2%)是最常見的基因型，其次為HPV16(16.9%)、HPV58(16.5%)、HPV53(12.1%)和HPV56(9.5%)。在CIN2/3癌前病變病例中，最常見的基因型為HPV16(40.1%)，其次為HPV31(7.3%)和HPV33(12.1%)。與鱗癌前病變和陰性組病例相比，AIS病例的hrHPV基因型分佈更有限。AIS病例中最常見的hrHPV基因型是HPV18(42.1%)，其次是HPV16(40.4%)、HPV45(5.3%)、HPV52(5.3%)和HPV53、58、59(各佔1.8%)。其餘10種hrHPV型別在AIS病例中均未檢出。與陰性/CIN1病例相比，CIN2+病例(CIN2/3, AIS, AIS/CIN2/3)的HPV16 (40.3% vs 8.8%)、HPV31 (7.1% vs 2.9%)、HPV33 (11.75 vs 2.7%)、HPV52 (22.2% vs 12.8%)和HPV58 (18.8% vs 7.7%)的陽性率顯著較高。

表4：宮頸上皮內瘤變組織學陰性及不同類型宮頸上皮內瘤變患者的hrHPV基因分型

圖1A：癌前病變組各病變組和陰性對照組中最常見的前5種hrHPV基因型

五：宮頸癌患者中hrhpv的基因型分佈

1007例宮頸癌的基因分型結果顯示，HPV16佔比56.2%，HPV18佔比14.1%，HPV58佔比8.0%，HPV52佔比7.5%，HPV33佔比5.9%。在SCC中，HPV16型感染率為63.2%，其次為HPV58型(9.6%)、HPV52型(8.1%)和HPV33型(6.9%)。HPV18在ADC(27.9%)、ADSQ(44.6%)和SNEC(70.6%)中的檢出率顯著高於SCC。FDA批准的商品化試劑盒中不包括4種潛在的hrHPV基因型(HPV53、HPV26、HPV82和HPV73)，其陽性率分別為4.2%、1.0%、0.9%和0.2%。

表5：1007例宮頸癌患者的hrHPV基因型分佈

圖1B：癌症組各病變組和陰性對照組中最常見的前5種hrHPV基因型

六：二價/四價和九價HPV疫苗的保護作用

研究不同癌前病變和癌症中的基線HPV基因型，評估已上市的2/4價(HPV16/18+HPV6/11)和9價(HPV16/18/31/33/45/52/58+HPV6/11)HPV疫苗的保護效果。對於癌前病變，2/4價和9價HPV疫苗的保護率分別可能為43.1%(1626/3773)和86.0%(3245/3773)。對於AIS, 2/4價HPV疫苗的保護率高於CIN2/3，達到82.5%(47/57)。9價HPV疫苗和2/4價HPV疫苗的保護率相同，均為86.0%。在惡性腫瘤中，SCC、ADC、ADSQ和SNEC的2/4價HPV疫苗保護率分別為68.8%、64.0%、75.2%和84.2%。9價HPV疫苗保護率分別為87.9%、67.6%、90.1%和82.4%。2/4價HPV疫苗的總保護率為49.6%(2441/4924)，九價HPV疫苗對癌前病變和癌症的保護率理論上為86.1%(4237/4924)。

表6：二價/四價和九價HPV疫苗對中國人群宮頸癌前病變和癌症的保護作用

總之，該研究是迄今為止對61422名中國婦女組織學診斷的宮頸病變進行的最大的HPV基因分型研究。研究結果表明，中國人群宮頸病變中HPV基因型的患病率與西方人群不同。此外，研究已經在宮頸癌前病變和癌症中發現了一些HPV疫苗沒有涵蓋的hrHPV類型，這些數據將為中國人群中未來HPV疫苗的開發提供基礎知識。